找到了调控PD-1分子活跃程度的新分子FBXO38,分子PD-1的降解机制

在肿瘤细胞与T细胞的对抗中,科学家们发现,PD-1分子不能过于活跃。前人研究发现,如果PD-1分子很活跃,T细胞的守护能力就会大大减弱,导致肿瘤细胞快速生长。因此,如何抑制PD-1分子的活跃程度成了治疗癌症的关键,也是长期困扰科学家的难题。

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新华社上海11月30日电
近日,中科院生化与细胞所许琛琦团队找到了调控T细胞抗肿瘤功能的效应分子FBXO38并首次揭示了该分子的独特作用机制,有望为肿瘤免疫疗法提供新的途径。该成果已经在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》。

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在该研究中,许琛琦团队发现效应分子FBXO38的活跃度与PD-1分子的活跃度关系紧密。FBXO38正常表达,PD-1分子就会被送到细胞回收场蛋白酶体,然后被降解掉;而如果FBXO38表达量过低,PD-1分子数量就会超标,导致T细胞抗肿瘤功能下降,肿瘤发生发展加剧。

澳门太阳集团2018网站,许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究,前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用(Nature
2013, Nature 2016, Nature Structural & Molecular Biology
2017)。在该项研究中,他们从一个新的角度去研究PD-1的调控机制。他们发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程,并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签,有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解,由此保证PD-1维持正常水平,不影响T细胞功能的发挥。然而,在被肿瘤“包围”的T细胞中,FBXO38“活跃”程度过低,可能导致PD-1不能被正常降解,T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1,抗肿瘤免疫反应被抑制。

该团队进一步发现,一款用于治疗黑色素瘤和肾癌的临床老药白介素2对恢复FBXO38的表达有作用。但需要特别指出的是,由于白介素2药物具有诸如引发炎症等非常多的副作用,要想让该药物广泛应用于未来癌症的免疫治疗,还需要对白介素2的剂型和用量做系统研究,并探索白介素2与其他药物联合治疗的效果。许琛琦说。

北京时间11月29日凌晨,国际学术期刊《自然》(Nature)在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制,以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。

中科院院士李林评价,此前医学界普遍将关注点放在如何通过开发大分子抗体药物直接阻断PD-1分子与配体的结合。但许琛琦团队另辟蹊径,从蛋白质水平调控的基础研究入手,找到了调控PD-1分子活跃程度的新分子FBXO38,以此为靶点,有望开发出治疗肿瘤的小分子抑制剂药物。(王琳琳)

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